pandemie

Net toen mensen dachten dat 2020 onmogelijk erger kon worden, kwam het nieuws over  een nieuwe stam van het coronavirus  die tien keer erger is dan die in de Verenigde Staten.

De mutatie genaamd D614G werd gevonden in ten minste drie van de 45 gevallen in een cluster dat begon met een restauranteigenaar die terugkeerde uit India en zijn 14-daagse thuisquarantaine schond. De man is inmiddels veroordeeld tot vijf maanden gevangenisstraf en een boete.

Maleisië heeft een stam van het nieuwe coronavirus ontdekt waarvan is vastgesteld dat deze tien keer zo besmettelijk is. De mutatie genaamd D614G werd gevonden in ten minste drie van de 45 gevallen in een cluster dat begon met een restauranteigenaar die terugkeerde uit India en zijn 14-daagse thuisquarantaine schond. De man is inmiddels veroordeeld tot vijf maanden gevangenisstraf en een boete. De soort werd ook aangetroffen in een ander cluster met mensen die terugkeerden uit de Filippijnen.

De stam zou kunnen betekenen dat bestaande onderzoeken naar vaccins onvolledig of niet effectief zijn tegen de mutatie, zei directeur-generaal Gezondheid Noor Hisham Abdullah.

De mutatie is de overheersende variant in Europa en de VS geworden, waarbij de Wereldgezondheidsorganisatie zegt dat er geen bewijs is dat de stam tot een ernstiger ziekte leidt. Een paper gepubliceerd in Cell Press zei dat het onwaarschijnlijk is dat de mutatie een grote invloed zal hebben op de werkzaamheid van vaccins die momenteel worden ontwikkeld.

“Mensen moeten op hun hoede zijn en meer voorzorgsmaatregelen nemen, omdat deze soort nu in Maleisië wordt aangetroffen”, schreef Noor Hisham zondag in een Facebook-bericht. “De medewerking van de mensen is hard nodig, zodat we samen de infectieketen van elke mutatie kunnen doorbreken.”

Hoewel Maleisië er grotendeels in is geslaagd een heropleving van het virus elders in de wereld te voorkomen, neemt het aantal nieuwe gevallen dat in het land wordt aangetroffen toe. Het land bevestigde zaterdag 26 nieuwe gevallen, het meeste sinds 28 juli, en voegde er zondag 25 toe.

Wat de D614G-mutatie betekent voor verspreiding, sterfte, behandeling en vaccin van Covid-19

Real-life implicaties van de wereldwijde verschuiving van D614 naar G614-variant.

De D614G-mutatie in SARS-CoV-2 is berucht om zijn wereldwijd toenemende dominantie . Deze mutatie verandert het aminozuur op positie 614 van D (asparaginezuur) naar G (glycine) – dus D-614-G. De oorspronkelijke D614 is nu de G614-variant. De vraag is: welke implicaties brengt deze mutatie of G614-variant in de praktijk met zich mee in termen van overdracht, ernst van de ziekte, behandeling en vaccins?

D614G

Is het meer overdraagbaar?

In een studie uit juli, gedrukt in Cell , analyseerden Dr. Bette Korber, een computationeel bioloog en populatiegeneticus, en collega’s van het Los Alamos National Laboratory de SARS-CoV-2-sequenties van 999 patiënten in het VK. De resultaten toonden aan dat patiënten die waren geïnfecteerd met de G614-variant een hogere viral load hadden in vergelijking met D614. In menselijke celculturen in een laboratoriumschaal, Korber et al. toonde aan dat de G614-variant een verhoogde infectiviteit vertoonde dan D614.

Een andere gepubliceerde studie in Cell van het WHO Collaborating Center in China toonde hetzelfde aan. “Deze dominante [G614] -stam zou de vier geteste cellijnen effectief kunnen infecteren, omdat ze 10 keer zo besmettelijk zijn dan de oorspronkelijke Wuhan-1-stam”, schreven de auteurs van het onderzoek.

In een onderzoeksrecensie die ook in juli in Cell werd gepubliceerd , merkten Nathan D. Grubaugh, een assistent-professor epidemiologie van microbiële ziekten aan de Yale School of Public Health, en collega’s op dat dergelijke studies een verhoogde virale overdraagbaarheid suggereren, maar niet bewijzen. Hun beoordeling merkte op dat:

  • Verhoogde virale uitscheiding of RNA weerspiegelt geen virale transmissiecapaciteit. Ook vinden de meeste menselijke transmissies plaats in de presymptomatische fase, en de bovenstaande studie onderzocht patiënten in hun symptomatische fase.
  • Celcultuurwerk vertaalt zich niet noodzakelijk naar mensen. Omdat, zoals ze uitlegden, “deze testen geen rekening houden met het effect van andere virale of gastheereiwitten en de parade van biochemische gastheer-pathogeeninteracties die moeten plaatsvinden om infectie en overdracht te ondersteunen.”

Versterkt de D614G-mutatie (of de G614-variant) de verspreiding van virussen? De wetenschap heeft nog geen conclusie, aldus de recensie van prof. Grubaugh et al.

Is het dodelijker?

Terwijl Korber et al. vond een verhoogde viral load bij patiënten geïnfecteerd met de G614-variant, er was geen significant verband met de ernst van de ziekte. Twee andere preprints – één die 175 Covid-19-patiënten uit Seattle en de andere 88 uit Chicago onderzocht – vonden ook geen verband tussen de G614-variant en klinische resultaten.

De G614-variant kan dus besmettelijker zijn, maar niet dodelijker dan D614. Een dode gastheer is immers een doodlopende weg voor virussen, dus het is logisch dat evolutie de infectiviteit optimaliseert en de virulentie minimaliseert.

Voordat de G614 de dominante wereldwijde variant wordt; Onderzoekers van de New York University (NYU) Langone Health ontdekten echter dat landen met een hogere G614-prevalentie hogere sterftecijfers (CFR’s) hadden. Gezien de hierboven besproken onderzoeken, is deze bevinding mogelijk niet langer geldig. De redenen kunnen zijn dat G614 minder virulent werd, of niet-gecorrigeerde verstorende variabelen. Dit laatste is waarschijnlijker omdat, zoals de auteurs van het onderzoek toegaven, landen kunnen verschillen in tests, meldingen van dodelijke slachtoffers of praktijken op het gebied van sociale afstand.

De G614-variant is misschien besmettelijker, maar niet dodelijker dan D614. Een dode gastheer is immers een doodlopende weg voor virussen, dus het is logisch dat evolutie de infectiviteit optimaliseert en de virulentie minimaliseert.

Is het uitdagender om te behandelen?

De drie hierboven gepresenteerde cohortstudies vonden geen significante impact van de G614-variant op de uitkomsten van ziekenhuisopname. Hoewel deze onderzoeken geen controle hadden over behandelingstypen in hun analyses, zou de gepubliceerde studie van Korber et al. ontdekte dat ouderdom en mannelijk geslacht het risico op ernstige Covid-19 verhoogden. Gezien het feit dat er fundamentele risicofactoren aanwezig waren, zouden de behandelingen die in hun onderzoek werden gebruikt niet anders mogen zijn dan die van andere ziekenhuizen.

Maar de werkzaamheid van andere geneesmiddelen die niet afhankelijk zijn van remming van het binnendringen van virussen – bijv. Dexamethason, Medrol, remdesivir, enz. – zou hetzelfde moeten blijven.

Als de G614-variant inderdaad moeilijker te behandelen is, zullen de sterftecijfers (CFR’s) na verloop van tijd toenemen, gezien de toenemende wereldwijde prevalentie van de G614-variant. Maar als er iets is, zijn de CFR’s van Covid-19 ofwel hetzelfde gebleven of afgenomen – op ongeveer 1% .

De enige zorg betreft therapieën die het virale spike-eiwit remmen. Omdat de G614 variant infecteert cellen efficiënter dan D614, mobiele entry inhibitoren misschien niet zo goed werken, Prof. Grubaugh en anderen gewaarschuwd . Maar de werkzaamheid van andere geneesmiddelen die niet afhankelijk zijn van remming van het virale spike-eiwit – bijv. Dexamethason , Medrol , remdesivir, enz. – zou hetzelfde moeten blijven.

Is het een grotere uitdaging voor de ontwikkeling van vaccins?

Nu er een nieuwe SARS-CoV-2-variant met verschillende biologische eigenschappen aan het ontstaan ​​is, waren er zorgen over de noodzaak van verschillende vaccins voor verschillende varianten. Zoals wetenschappers van het IMB Cambridge Scientific Center in april stelden : “De veel voorkomende [G614] -variant in de Europese bevolking kan antigene drift veroorzaken, wat resulteert in niet-overeenkomende vaccins die weinig bescherming bieden aan die groep patiënten.”

Is het na ongeveer drie maanden nog steeds geldig? Onwaarschijnlijk.

Hoewel de D614G-mutatie plaatsvindt in het virale spike-eiwit, verandert het het receptorbindende domein (RBD) aan het uiteinde van het spike-eiwit niet (zie figuur 2). De RBD bindt aan de ACE2-receptor op menselijke cellen; het is ook het belangrijkste doelwit van het immuunsysteem. In wezen verandert de D614G-mutatie het spike-eiwit, maar niet het cruciale RBD-immunogene deel.

corona
Figuur 2 . “File: Struktura SARS-CoV 2.jpg” door Rohan Bir Singh, MD is gelicentieerd onder CC BY 4.0

Het valt echter niet te ontkennen dat de D614G-mutatie een kleine verandering in de spike-eiwitstructuur veroorzaakt. Deze mutatie stelt het spike-eiwit waarschijnlijk in staat zichzelf op een zodanige manier te primen dat de RBD de ACE2-receptor efficiënter kan binden. Deze theorie wordt ondersteund door een recente voordruk – waarvan Dr. Korber een van de auteurs is – die structurele modelleringsmethoden gebruikte om aan te tonen dat de D614G-mutatie het spike-eiwit in staat stelt om in “infectie-compatibele (open) staten” te blijven.

“Hoewel elk van deze veranderingen de infectiviteit zou kunnen veranderen, is het minder waarschijnlijk dat het de immunogeniteit van RBD-epitopen drastisch zou veranderen …”, verzekerde prof. Grubaugh en anderen. In hun review werden ook drie onderzoeken aangehaald die aantonen dat antilichamen die zijn opgebouwd uit natuurlijke D614- en G614-infecties kruisneutralisatie kunnen veroorzaken – wat betekent dat antilichamen die tegen D614 zijn gemaakt, zouden kunnen werken voor G614 en vice versa. “Het is daarom onwaarschijnlijk dat de D614G-mutatie een grote invloed zal hebben op de werkzaamheid van vaccins die momenteel in de pijplijn zitten, waarvan sommige uitsluitend gericht zijn op het stroomgebiedsdistrict,” Prof. Grubaugh et al. geconcludeerd.

In wezen verandert de D614G-mutatie het spike-eiwit, maar niet het cruciale RBD-immunogene deel. Deze mutatie stelt het spike-eiwit waarschijnlijk in staat zichzelf op een zodanige manier te primen dat de RBD de ACE2-receptor efficiënter kan binden.

Bovendien toonde de studie van de Chinese WHO aan dat de G614-variant vatbaar bleef voor neutralisatie door antilichamen die zijn geïsoleerd uit geïnfecteerde patiënten. “Een aminozuurverandering (D614G) buiten de RBD bleek besmettelijker te zijn, maar er is geen bewijs van resistentie tegen neutraliserende antilichamen aangetoond”, verzekerden ze.

Ten slotte moeten we kijken naar de relatieve prevalentie van G614- en D614-varianten. Bijna alle circulerende SARS-CoV-2 over de hele wereld is nu de G614-variant (zie figuur 1). Er is dus echt geen reden om twee vaccins te ontwikkelen.

Korte samenvatting

We worden geconfronteerd met de wereldwijde verschuiving van de SARS-CoV-2-variant – van D614 naar G614. De G614-variant is besmettelijker in laboratoriumomgevingen; of het een verhoogde virale verspreiding bij mensen betekent, is niet bevestigd. Huidig ​​bewijs zegt dat de G614-variant niet dodelijker is dan de D614. En dus zouden de behandelingsopties niet meer verschillend moeten zijn. Zowel de D614- als de G614-varianten zouden vergelijkbaar moeten reageren op vaccins, suggereren studies, aangezien de mutatie het immunogene deel van het spike-eiwit niet verandert; dat wil zeggen het receptorbindende domein (RBD).

Reacties

Reacties

Geef een reactie

Deze website gebruikt Akismet om spam te verminderen. Bekijk hoe je reactie-gegevens worden verwerkt.