vaccin

De resultaten van de werkzaamheid van het Covid-19-vaccin zijn niet voldoende

Wat de laatste aankondigingen van het Covid-19-vaccin van AstraZeneca-Oxford, Pfizer-BioNTech en Moderna ons wel en niet kunnen vertellen.

De recente resultaten van klinische proeven met Covid-19-vaccins door teams van de Universiteit van Oxford en AstraZeneca , Moderna en Pfizer en BioNTech zijn tot nu toe enkele van de meest opwindende en veelbelovende ontwikkelingen in de pandemie.

Alle drie de vaccinkandidaten lijken zeer effectief te zijn tegen Covid-19, zeggen de onderzoeksteams. Pfizer en BioNTech zeggen dat hun vaccin een werkzaamheid van 95 procent had tegen Covid-19, wat betekent dat 95 procent van de mensen die het vaccin kregen, beschermd waren tegen de ziekte. Moderna meldde dat zijn product 94,5 procent effectief was. Oxford en AstraZeneca meldden dat die van hen 62 procent effectief waren in het ene doseringsregime en 90 procent effectief in een ander, gemiddeld 70 procent.

Het bepalen van de werkzaamheid is een cruciale stap en deze resultaten zijn veel beter dan veel wetenschappers hadden verwacht. Ze zijn ook gebaseerd op wat lijkt op een klein aantal gevallen, variërend van 131 gedetecteerde Covid-19-gevallen tot 170, uit een pool van tienduizenden deelnemers aan de onderzoeken. Maar onderzoekers zeggen dat deze cijfers voldoende zijn om vast te stellen hoe goed een vaccin de ziekte voorkomt.

Waarom hebben regelgevende autoriteiten zoals de Food and Drug Administration dan geen groen licht gegeven voor een Covid-19-vaccin?

Klinische onderzoeken zijn ontworpen om meerdere vragen te beantwoorden, en de werkzaamheid is er slechts een van. Vaccins moeten ook aan een hoge veiligheidsnorm voldoen, veel hoger dan conventionele medicijnen. Aangezien vaccins worden gegeven aan miljoenen mensen – van wie de meesten gezond zijn en sommigen reeds reeds bestaande aandoeningen hebben – moeten complicaties zeldzaam zijn.

Oxford en AstraZeneca, Moderna en Pfizer en BioNTech meldden minimale bijwerkingen voor hun vaccins, wat bemoedigend is. Pfizer en BioNTech hebben al een spoedvergunning aangevraagd voor hun vaccin , waardoor het waarschijnlijk vanaf het begin beschikbaar zou zijn voor mensen in risicovolle posities, zoals gezondheidswerkers. Voor volledige goedkeuring zouden de bedrijven echter veel meer veiligheidsgegevens moeten produceren dan wat ze in hun persberichten samenvatten. Op dat moment kunnen gemiddelde, over het algemeen gezonde mensen injecties krijgen.

Gezondheidsfunctionarissen zullen ook meer informatie nodig hebben over hoe de vaccins presteerden in verschillende leeftijdscategorieën en etnische groepen, en onder mensen met reeds bestaande aandoeningen, voordat ze aanbevelen hoe deze vaccins moeten worden toegediend, hoewel onderzoekers hebben opgemerkt dat ze zich tot het uiterste hebben ingespannen om een diverse pool van vrijwilligers.

Over het algemeen zijn hun resultaten slechts voorlopige bevindingen, en er is meer validatie nodig om kritische vragen te beantwoorden voordat de miljarden mensen die kwetsbaar blijven voor Covid-19 bescherming kunnen krijgen tegen een vaccin. Het is daarom de moeite waard om uit te pakken hoe deze klinische onderzoeken tot hun voorlopige conclusies kwamen en waarom ze ondanks deze vroege veelbelovende resultaten moeten doorgaan.

Hoe klinische fase 3-onderzoeken hebben aangetoond dat deze Covid-19-vaccins effectief zijn

Vaccins worden, net als veel andere medicijnen, in fasen getest om te beoordelen hoe goed ze werken en hoe veilig ze zijn. In fase 1- en fase 2 klinische onderzoeken worden vaccins getest bij honderden en tot enkele duizenden gezonde vrijwilligers die worden gecontroleerd om erachter te komen welke doses effectief zijn, om te zien of er problemen optreden en om te zien of hun immuunsysteem een reactie, een vroeg teken dat een vaccin bescherming kan bieden.

Maar om echt te weten of een vaccin werkt, moet het worden getest tegen het daadwerkelijke virus, in de echte wereld, in een breed deel van de bevolking, inclusief mensen met een aantal reeds bestaande gezondheidsproblemen. Dat is wat er gebeurt in fase 3, de grootste, meest gecompliceerde en vaak langzaamste fase van klinische onderzoeken voorafgaand aan goedkeuring. Er zijn momenteel 12 Covid-19-vaccins in klinische fase 3-onderzoeken .

In fase 3 worden de vaccins getest op tienduizenden mensen. Onderzoekers verdelen de pool van deelnemers in een groep die een vaccin krijgt en een groep die een placebo of een vergelijkingsvaccin krijgt. Gewoon genoeg vrijwilligers inschrijven kan maanden duren.

Moderna schreef meer dan 30.000 deelnemers in voor de fase 3-studie. Pfizer en BioNTech rekruteerden meer dan 43.000 mensen voor hun proces. De recente resultaten van Oxford en AstraZeneca waren afkomstig van een pool van meer dan 11.000 vrijwilligers. Nadat iedereen de vereiste doses van het vaccin of een placebo / vergelijking heeft gegeven (het zijn alle drie regimes met twee doses, met een tussenpoos van weken), wachten de bedrijven af ​​hoeveel mensen er uiteindelijk ziek worden van Covid-19. over hun dagelijks leven. Deze gevallen, ook wel “voorvallen” genoemd, moeten worden bevestigd met laboratoriumtests.

Dus hoeveel Covid-19-gebeurtenissen zijn voldoende om conclusies te trekken over de werkzaamheid van een vaccin? Minder dan je zou raden. In sommige gevallen slechts tientallen.

Waar bedrijven – en regelgevers – naar op zoek zijn, zijn minder gevallen van bevestigde Covid-19 bij deelnemers die het vaccin hebben gekregen dan bij degenen die net de placebo hebben gekregen. Als er geen verschil is in de verdeling van infecties tussen de behandelingsgroepen met placebo en vaccin, kan de proef mogelijk vroegtijdig worden beëindigd en nutteloos worden verklaard. Als er een matig verschil is, kan de proef worden voortgezet. En als er een groot verschil is, kan dat als basis dienen voor een spoedvergunning.

Moderna zegt dat het eindpunt voor de werkzaamheid van de studie 151 bevestigde Covid-19-gevallen is. Pfizer en BioNTech hebben een eindpunt van 164 gevallen vastgesteld. Er zijn ook tussentijdse controlepunten waar de vaccinbedrijven kunnen vergaderen met onafhankelijke proefmonitors, bekend als de Data Safety Monitoring Board (DSMB), om de voortgang te meten. Omdat deze onderzoeken dubbelblind zijn, waarbij noch de onderzoekers, noch de deelnemers weten wie een vaccin of een placebo zal krijgen, regelt de DSMB wanneer experimenteerders achter het gordijn kunnen gluren.

Bedrijven vertellen de DSMB doorgaans naar hoeveel gevallen ze aan het begin van de proef zoeken en welke controlepunten ze zullen gebruiken om de voortgang te beoordelen, een beveiliging om te voorkomen dat onderzoekers de doelpalen verplaatsen.

Oxford en AstraZeneca rapporteerden hun werkzaamheidsresultaten op basis van 131 gevallen. Moderna rapporteerde de werkzaamheid op basis van een tussentijds aantal van 95 gevallen, en Pfizer en BioNTech bereikten een nog hogere benchmark met 170 gevallen.

Uit de tussentijdse analyse van Moderna bleek dat van hun 95 gebeurtenissen er 90 in de placebogroep zaten en vijf in de behandelingsgroep. Van de 170 Covid-19-gevallen van Pfizer en BioNTech waren er 162 in hun placebogroep en acht in de groep die hun vaccin kregen. Oxford en AstraZeneca rapporteerden niet de exacte verdeling tussen de groep die hun vaccin had gekregen en de vergelijkingsgroep.

Er zijn enkele belangrijke nuances in de recente aankondigingen van de werkzaamheid van vaccins. Afgezien van het feit dat de resultaten werden aangekondigd in persberichten in plaats van door vakgenoten beoordeelde artikelen (hoewel bedrijven zeggen dat ze zullen publiceren in wetenschappelijke tijdschriften nadat de proeven zijn voltooid), zijn de gerapporteerde werkzaamheden hier voornamelijk tegen ziekten – dwz mensen die ziek worden – en geen infectie, dwz mensen die het virus bij zich dragen. Een van de frustrerende aspecten van SARS-CoV-2, het virus dat Covid-19 veroorzaakt, is dat het zich tussen mensen kan verspreiden terwijl het weinig of geen symptomen veroorzaakt . Hoewel in de Oxford-AstraZeneca-studie regelmatig vrijwilligers werden gescreend op infectie, blijft het op dit moment onduidelijk hoe deze vaccins presteren bij het voorkomen van infectie in plaats van alleen ziekte.

Holly Janes , hoogleraar biostatistiek aan het Fred Hutchinson Cancer Research Center, legde uit dat deze bevindingen statistisch gezien aantonen dat deze vaccins zeer effectief zijn bij het voorkomen van de ziekte van Covid-19, ook al vormen ze maar een fractie van het totale aantal vrijwilligers. .

“Als we een proef hadden met 100.000 mensen, die 164 gebeurtenissen opleverden versus een proef met 2000 mensen en 164 gebeurtenissen, dan zou de hoeveelheid informatie die we zouden hebben hetzelfde zijn in termen van werkzaamheid”, zei ze.

Hoewel Covid-19 overal ter wereld hoogtij viert, infecteert het op een gegeven moment nog steeds slechts een klein deel van de bevolking. Dus een bevestigd geval van de ziekte van Covid-19 is zo zeldzaam dat minder dan een paar honderd gevallen voldoende zijn om een ​​statistische conclusie te trekken.

En op dit moment lopen fase 3-onderzoeken in de Verenigde Staten in een snel tempo zaken op, een grimmig gevolg van de ongecontroleerde verspreiding van Covid-19 in het land.

Wat we nog moeten weten van Covid-19-vaccinonderzoeken

Dus als enkele tientallen gevallen voldoende zijn om de werkzaamheid te meten, waarom moesten vaccinontwikkelaars dan zo’n grote klinische proef uitvoeren?

Een reden is praktisch. Het hebben van meer vrijwilligers kan de snelheid waarmee ze ziektegebeurtenissen in de proefpool verzamelen, versnellen.

“In tegenstelling tot menselijke challenge-onderzoeken , waarbij mensen opzettelijk zijn geïnfecteerd, worden deelnemers in standaardonderzoeken naar werkzaamheid blootgesteld in hun gemeenschap, op dezelfde manier als mensen die niet aan een onderzoek deelnemen,” zei Natalie Dean, een professor in biostatistiek aan de Universiteit van Florida, in een e-mail. “We hebben dus grote aantallen deelnemers nodig om relatief weinig gebeurtenissen te observeren, en dit is precies waarom er duizenden proeven zijn.”

De andere belangrijke reden is dat werkzaamheid niet de enige parameter is in een fase 3 klinische studie. Veiligheid is een enorme overweging en onderzoekers moeten op zoek gaan naar mogelijke complicaties en deze verminderen. “Die [zeldzame gebeurtenissen] zouden alleen in een zeer grote proef worden vastgelegd, en je zou ze niet in een heel kleine studie vastleggen”, zei Janes.

Het Guillain-Barré-syndroom is bijvoorbeeld een zeldzame auto-immuunziekte die wordt geassocieerd met het griepvaccin, maar sinds de onderzoekers de link ontdekten, werkten ze eraan om de frequentie ervan te verminderen van 1 op 100.000 vaccinaties tot ongeveer 1 op 1 miljoen. Dat betekent dat het percentage van deze complicatie bij het krijgen van het vaccin lager is dan de kans om het Guillain-Barré-syndroom te krijgen door een griepinfectie zelf, waardoor het vaccin veiliger is dan de ziekte alleen op basis van die uitkomst.

Pfizer en BioNTech, Moderna en Oxford en AstraZeneca hebben allemaal gemeld dat hun vaccins tot nu toe geen ernstige veiligheidsproblemen hebben gemeld door hun respectieve DSMB’s. De Oxford-AstraZeneca-proef werd twee keer onderbroken om neurologische complicaties bij twee vrijwilligers te onderzoeken, maar de proeven werden hervat zodra onderzoekers meldden dat ze geen verband vonden tussen de problemen en vaccins.

Om in de VS een spoedvergunning te krijgen, hebben de bedrijven twee maanden monitoring van hun vrijwilligers nodig om over voldoende veiligheidsgegevens te beschikken voordat ze een Emergency Use Authorization aanvragen. Het Pfizer-BioNTech-team meldde dat ze aan deze benchmark hebben voldaan en vorige week een EUA hebben aangevraagd. De andere vaccinontwikkelaars verwachten binnen een paar weken een aanvraag voor noodgoedkeuring in te dienen.

Maar onderzoekers moeten ook veiligheidsgegevens op de lange termijn verzamelen. Pfizer-BioNTech en Moderna hebben toegezegd hun zwembad gedurende ten minste twee jaar in de gaten te houden, terwijl Oxford en AstraZeneca zich ertoe hebben verbonden om ten minste een jaar actief vrijwilligers te controleren op mogelijke gezondheidsproblemen die zich later zouden kunnen voordoen. Bedrijven zullen ook de bredere bevolking in de gaten moeten houden die hun respectievelijke vaccins ontvangt nadat ze een vergunning hebben gekregen.

Deze onderzoeken moeten ook meer informatie onthullen over hoe goed deze vaccins beschermen tegen zowel zeer milde Covid-19-gevallen als zeer ernstige gevallen. Pfizer en BioNTech rapporteerden negen ernstige Covid-19-gevallen in hun placebogroep en één in hun vaccingroep, terwijl Moderna meldde dat alle 11 ernstige Covid-19-gevallen zich in hun placebogroep bevonden. Oxford en AstraZeneca meldden ook geen ernstige ziekte in de groep die het vaccin kreeg. Hoewel dit erop duidt dat deze vaccins een verschil maken tegen ernstige ziekten, zijn de gegevens niet zo robuust als voor Covid-19-gevallen in het algemeen.

“We kunnen de werkzaamheid van vaccins tegen ziekten betrouwbaarder inschatten dan de werkzaamheid tegen ernstige ziekten , want nogmaals, het komt allemaal neer op het aantal gebeurtenissen van elk type dat zich heeft voorgedaan,” zei Janes.

Aan de andere kant is het ook mogelijk dat mensen die het vaccin hebben gekregen, mogelijk met het virus zijn geïnfecteerd, maar slechts milde of geen symptomen hadden, zodat ze tot nu toe mogelijk niet zijn opgenomen in het aantal bevestigde Covid-19-gevallen. Oxford-AstraZeneca voerde als onderdeel van zijn onderzoek wekelijkse uitstrijktests uit bij vrijwilligers, die mogelijk milde infecties hebben ontdekt. Maar de Moderna-studie en de Pfizer-BioNTech-studie meldden alleen mensen die symptomen ervaarden en waarvan later werd bevestigd dat ze besmet waren.

“Er zijn waarschijnlijk veel meer infecties dan ziektegebeurtenissen, en zelfs meer dan dat, er zijn veel meer blootstellingen”, zei Janes. “We zullen uiteindelijk de infecties vangen die zich tijdens de proef voordoen, maar het zal nog wel even duren voordat we daar iets van weten.”

Dat kan grote gevolgen hebben voor de volksgezondheid en het beëindigen van de pandemie zoals wij die kennen. Als mensen een vaccin kunnen krijgen dat behoorlijk effectief is bij het voorkomen van Covid-19-symptomen, maar het virus nog steeds bij zich draagt, kunnen ze mogelijk nog steeds SARS-CoV-2 verspreiden. Dit is een belangrijke kwestie omdat er slechts zeer beperkte doses van het vaccin beschikbaar zullen zijn als het eenmaal is goedgekeurd voor gebruik in noodgevallen – en het zal waarschijnlijk vele maanden duren voordat een aanzienlijk deel van de Amerikaanse bevolking kan worden gevaccineerd. Dat betekent dat mensen die de injecties hebben gekregen mogelijk voorzorgsmaatregelen moeten nemen, zoals het dragen van maskers en sociale afstand nemen om verdere verspreiding van het virus te voorkomen voordat de overgrote meerderheid van de mensen is gevaccineerd.

Buiten de klinische proeven met vaccins voor Oxford-AstraZeneca, Moderna en Pfizer-BioNTech, zullen gezondheidsfunctionarissen ook aandacht besteden aan de resultaten van de andere vaccins in ontwikkeling. Johnson & Johnson ontwikkelt bijvoorbeeld een Covid-19-vaccin dat slechts één enkele dosis vereist. Dat zou de administratieve uitdagingen van het inzetten van een vaccin met twee doses kunnen oplossen. Het vaccin van Pfizer en BioNTech heeft ook enkele van de strengste vereisten voor koude opslag van alle Covid-19-vaccins, wat de uitdaging vergroot om het in te zetten in gebieden zonder ultrakoude vriezers.

De vaccinatiestrategie voor Covid-19 zal een evenwicht moeten vinden tussen al deze variabelen, die ook snel veranderen naarmate de klinische onderzoeken vorderen en er meer informatie wordt onthuld. Met een verscheidenheid aan Covid-19-vaccins die waarschijnlijk op de markt komen, elk met hun eigen voor- en nadelen, is de volgende grote taak uitzoeken wie wat en wanneer krijgt. Daarom moeten vaccinontwikkelaars, zelfs met veelbelovende vroege resultaten op het gebied van werkzaamheid, doorgaan met hun klinische proeven, zodat we over robuuste gegevens beschikken om die vragen te beantwoorden.

Reacties

Reacties

Geef een reactie

Deze website gebruikt Akismet om spam te verminderen. Bekijk hoe je reactie-gegevens worden verwerkt.